【文献学习笔记-附生词及经典语句】代谢组学:超越生物标志物并走向机制(四)----新的生物学见解

  • 2019-12-20 09:23:03
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文章信息:


Johnson C H, Ivanisevic J, Siuzdak G。 Metabolomics: beyond biomarkers and towards mechanisms[J]。 Nature reviews Molecular cell biology, 2016, 17(7): 451-459。

  名:Nature reviews Molecular cell biology 发表时间:2016.07 IF43.35

 

 

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【文献学习笔记-附生词及经典语句】代谢组学:超越生物标志物并走向机制(三)----代谢组学研究中最新技术进展

 

必备短语:



This was followed by……   接下来通过……去

This was followed by a targeted validation step to confirm the fold change in metabolites and expand the analysis to other metabolites in related pathways。

……was further used to investigate 。 用于进一步研究

In order to determine the source of the ……,为了确定……的来源

In line with this,……  与此相符,

Collectively, this comprehensive analysis showed that both ……  总的来说,综合分析表明……

Functional experiments revealed that ……   功能实验表明

Altogether, ……总之

Accordingly, ……因此

In addition to the previous example, ……  除了前面的例子

 

 经典句子:


In these tissues, DAS concentrations were similar to those previously measured in  biofilm-negative patients, showing that the elevated DAS levels seen in biofilm-positive patients originated from the biofilms.【用于论文当中描述实验结果的句子

在这些去除生物膜的组织中,DAS浓度与先前在生物膜阴性患者中测量的浓度相似这表明生物膜阳性患者中DAS水平的升高源自生物膜。

 

Another example shows how using metabolomics, together with other techniques, can lead to the establishment of a new therapeutic approach in this case, for decreasing the risk of CVD。【用于论文当中举例论证的句子

另一个例子显示了如何用代谢组学结合其他技术,建立一种新的治疗方法-在这种情况下,可以降低CVD风险。


文献翻译:


代谢组学研究中的新进展使我们对各种状态、过程和疾病的代谢有了新的认识,下面我们将讨论一些最新的研究,这些研究介绍了通过利用代谢组学所获得的新的生物学见解。主要涵盖例如代谢物水平上的信息,特别是与其他技术相结合时,如何能导致代谢物与表型因果关系的成功关联,从而使我们更接近对代谢的机制理解。

 

细菌生物膜在癌症中的作用

 

最近的一项对病人群体进行的研究更为详细地调查了先前被证实的一种结肠癌生物标记物,N1N12-二乙酰二苯乙烯(DAS)。此研究采用了多学科结合方法,将四种不同的代谢组学工具与传统的生化技术相结合。首先,研究揭示了只有DAS,与生物膜的存在以及结肠癌相关,DAS的前体并不具备此功能,DAS可能是多胺代谢的代谢终产物。使用非靶向分析,以比较正常组织和肿瘤组织与生物膜的相关性。接下来是一个目标代谢物验证步骤,以确认代谢物的倍数变化,并对相关途径中的其他代谢物进行。纳米结构成像质谱(Nanostructure-imaging mass spectrometry,NIMS)揭示了DAS在结肠粘膜层(细胞膜的所在)的原位定位。全球同位素代谢组学(Global isotope metabolomics)进一步研究了DAS作为稳定同位素在结肠癌细胞系中的代谢命运,证实了它确实是代谢的最终产物,不参与任何其他代谢途径

 

为了确定代谢物的来源(患者与生物膜),患者使用抗生素去除生物膜(通过荧光原位杂交(FISH)分析证实),并分析其样本中是否存在DAS。在这些去除生物膜的组织中,DAS浓度与先前在生物膜阴性患者中测量的浓度相似,这表明生物膜阳性患者中DAS水平的升高源自生物膜。与此相符,对患者样品的免疫组织化学分析也未显示参与DAS生产的酶蛋白水平的任何变化。由于DAS是多胺前体的代谢物,多胺与多种细胞反应有关(包括细胞增殖增加),因此研究了生物膜存在下结肠细胞过度增殖的倾向,并通过免疫组化证实了这一点。此外,免疫荧光显示在生物膜覆盖的组织中存在促炎细胞因子。在与生物膜相关的正常组织中观察到这种炎症状态,这表明这些组织可能处于致癌前状态,生物膜的形成的确促进了结肠癌的发生。总之,本例说明了如何将几种代谢组学方法与正交生物学技术相结合,用于发现代谢物,从而阐明生物膜在结肠癌发生中的潜在作用(图3)。根据这项研究,结肠细菌利用多胺建立生物膜(产生DAS),这种生物膜的形成在宿主组织中诱导促炎和原癌作用,增加肿瘤形成的风险。有趣的是,一些代谢组学研究已经将DAS与其他癌症联系起来,包括lung72breast73blood74bladder75的癌症,并将其鉴定为饮食代谢物。因此,进一步研究评估饮食和细菌在癌症中的作用至关重要。

 

 

细胞多能性的代谢调控

 

在表观遗传学水平上,代谢产物已经被证明可以调节人类胚胎干细胞的多能性,最近的一项研究揭示了在人类原始胚胎干细胞和启动胚胎干细胞之间的转换过程中的代谢开关。已经发现这个开关是由烟酰胺N-甲基转移酶(NNMT)调节的,NNMT控制组蛋白甲基化所需的SAM水平。耗氧率分析表明,人胚胎干细胞的线粒体呼吸能力低于正常人胚胎干细胞,转录组分析证实线粒体电子传递链基因在启动状态下呈下调状态。从原始到启动的人类ES细胞的转变也涉及Wnt信号减少和缺氧诱导因子1α(HIF1α)稳定增加(通过蛋白质组学分析所示)。气相色谱和液相色谱-质谱(GC -MSLC-MS)的非靶向和靶向代谢组学揭示了代谢途径的共同变化,包括糖酵解、脂肪酸β-氧化和脂质生物合成。转录组学和基因组学分析表明,参与这些途径的基因也发生了改变。WNT抑制剂的使用和CRISPR-Cas基因编辑产生的HIF1α敲除细胞进一步证明了WNT活性是原始状态所必需的,HIF1α是人类ES细胞向启动状态过渡所必需的。此外,正常人胚胎干细胞中NNMT的丢失与发育和代谢基因中抑制性组蛋白标记(组蛋白3lys27三甲基化;H3K27me3)的增加有关,这些抑制性组蛋白标记可调节正常细胞向启动细胞的代谢转换。综合分析表明,NNMT和代谢状态共同调节ES细胞的发育。

 

心血管疾病的新疗法

 

另一个例子显示了如何用代谢组学结合其他技术,建立一种新的治疗方法-在这种情况下,降低CVD风险。最初先使用了非靶向代谢组学,然后使用靶向代谢组学进行验证和量化,确立了心血管病风险增加与血浆胆碱、甜菜碱和TMAO浓度之间的关联。这在载脂蛋白E缺乏小鼠(ApoE/−小鼠)进一步体现,该小鼠模型对高胆碱和高TMAO饮食喂养的动脉粥样硬化斑块(CVD的主要原因)的形成高度敏感,显示血浆TMAO与动脉粥样硬化斑块的形成之间存在显著相关性。功能性实验表明,含有三甲胺(TMA)的营养物质,如胆碱、磷脂酰胆碱和肉碱是TMAO的膳食前体,而肝脏中的黄素单加氧酶(FMOs;主要是FMO3)负责将TMA转化为TMAO。对抗生素处理的小鼠进行分析,并观察到CVD的风险会随微生物转移而转移,从而得出微生物组产生TMA的结论。由于FMO3的抑制会产生副作用,因此不能提供一种可持续的治疗,下一步是寻找一种抑制微生物TMA产生的抑制剂,并研究其作为治疗CVD的潜力。利用一种结构类似物胆碱的物质,在特级初榨橄榄油中发现的33-二甲基-1-丁醇(DMB),它有可能抑制微生物TMA裂解酶,这种酶是TMA形成的原因。体内实验表明,当喂饲高胆碱或高肉碱饲料的小鼠,同时喂饲DMB时,其TMAO水平会降低。DMB的治疗还可以防止胆碱增强饮食的ApoE/−小鼠动脉粥样硬化病变的发展。总之,这项工作提出了一种新的治疗CVD的方法,它绕过了使用针对患者自身蛋白质的抑制剂时出现的问题,避免了这种方法可能会对患者产生各的种副作用。相反,这项研究表明,有害的代谢物可以通过给肠道微生物群“下药”而被抑制,在CVD的情况下,肠道微生物群是导致疾病的代谢物的来源。

 

 

代谢物驱动的β细胞调控

 

3-羧基-4-甲基-5-丙基-2-呋喃丙酸(CMPF)作为一种重要的代谢物,最近在妊娠糖尿病患者、糖耐量受损患者和2型糖尿病患者的血浆中发现。通过非靶向和靶向代谢组学分析鉴定CMPF,并通过酶联免疫吸附试验(ELISA)进一步验证。经口服葡萄糖耐量试验后,用与人类糖尿病个体中发现的水平相当的CMPF处理的小鼠出现葡萄糖耐量不耐和胰岛素分泌受损。采用靶向质谱和ELISA检测血浆和组织CMPF浓度,并通过葡萄糖刺激胰岛素分泌(GSIS)试验进行监测。通过测量线粒体膜电位和基于荧光和生物发光的分析以及基因表达分析来评估线粒体的功能--降低葡萄糖诱导的TP合成和诱导氧化应激。有机阴离子转运蛋白(OA T)抑制剂负责清除CMPF,阻断CMPF向胰腺β细胞的转运,防止β细胞功能障碍。因此,用CMPF处理OA-T3基因敲除小鼠模型的胰岛对胰岛素含量和GSIS并没有影响。总之,代谢组学鉴定的代谢产物CMPF分析,提供了β-细胞功能障碍和糖尿病之间的机制联系,并通过损害线粒体功能和抑制胰岛素生物合成发挥作用。

 

缺血再灌注损伤机制

 

稳态通量分析最近被用来帮助识别缺血再灌注损伤的机制,再灌注损伤是一种组织氧化损伤引起的组织损伤,在循环恢复到以前缺氧的组织区域之后,产生活性氧。研究表明,琥珀酸是三羧酸(TCA)循环的代谢物,是活性氧生成的驱动因子,在缺血再灌注损伤后可导致心脏病发作和中风。作者还结合非靶向代谢组学和靶向代谢组学揭示了小鼠缺血模型中几个器官琥珀酸水平的升高。在矽模型、线粒体膜电位测量、比率评估和荧光分析的机制研究实验表明,在缺血状态下,琥珀酸脱氢酶(SDH)的功能是相反的,是从延胡索酸中积累琥珀酸。再灌注后,琥珀酸被氧化并通过线粒体复合物I驱动电子返回,从而产生ROS。这些结果表明SDH可能是缺血再灌注后ROS积聚的一个靶点。因此,SDH的抗代谢抑制剂可以阻止琥珀酸的积累,抑制复合物I的电子流和随后ROS的产生,从而保护缺血再灌注损伤。

 

 

肿瘤细胞代谢的调节

 

除了前面的例子外,代谢通量分析最近常被用来研究线粒体酶丝氨酸羟甲基转移酶(SHMT2)在人脑胶质母细胞瘤细胞中的作用。尤其是研究了SHMT2在中枢碳代谢和丙酮酸激酶M2PKM2)活性调节中的作用,并进一步与胶质瘤细胞survival相关。在这些实验中,SHMT2敲除细胞用13C葡萄糖均匀标记处理,研究显示丙酮酸到乳酸、柠檬酸盐和丙氨酸的通量增加,同时PKM2活性和耗氧率增加。此外,RNAi SHMT2 cDNA的过度表达逆转了这些效应,证实SHMT2PKM2有负面影响。因此,稳定同位素分析表明,SHMT2的表达通过抑制PKM2改变癌细胞的代谢,并限制进入TCA循环的碳通量。这已经被进一步证明可以提高缺血肿瘤区域细胞的存活率。此外,研究表明,如果甘氨酸脱羧酶被抑制,高表达的癌细胞的生存可能会受到损害,因为这会导致甘氨酸的积累,从而导致有毒代谢物的产生。总之,这一系列的实验为癌症细胞的新陈代谢提供了新的见解,并展示了新陈代谢的变化如何影响癌细胞的特性和反应——在这种情况下,细胞的存活率降低。



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